高い致死率を伴う肝腎症候群とは？原因・最新の診断基準・日本の治療法を専門医が徹底解説

肝腎症候群とは？

肝腎症候群（Hepatorenal Syndrome, HRS）は、基本的に機能性の腎不全の一形態であり、進行した肝疾患、特に腹水を伴う代償不全性肝硬変の患者に発生します¹。ここで最も重要な点は、問題が腎臓自体の物理的な損傷にあるのではなく、重度の肝機能不全が引き起こす体内の複雑な連鎖反応の結果として、腎臓への血流が極度に低下し、機能が停止してしまうことにある、ということです。例えるならば、「腎臓という工場自体が壊れたのではなく、工場への電力供給（血流）が肝臓の問題によって止められてしまった状態」と言えるでしょう。

なぜ起こるのか？最新医学が解き明かすメカニズム

肝腎症候群の発症メカニズムは複雑ですが、主に「血行動態の変化」と「全身性の炎症」という2つの要因が絡み合って引き起こされると考えられています。これらの理解は、なぜ特定の治療が行われるのかを知る上で不可欠です。

古典的モデル：内臓血管拡張仮説

これは、肝腎症候群の発症を説明する伝統的なモデルで、「内臓血管拡張仮説」として知られています³。

1. 引き金: 進行した肝硬変の最大の特徴である重度の門脈圧亢進症により、一酸化窒素（NO）などの血管拡張物質が内臓（主に腸）の循環系に大量に放出されます。
2. 結果: この大規模な内臓血管の拡張は、全身の血管抵抗を急激に低下させます。これにより、患者の体内に総水分量が増加している（腹水や浮腫）にもかかわらず、動脈内の血液が「相対的に」不足する状態、すなわち「有効動脈血液量の減少」が引き起こされます¹。
3. 代償と破綻: 体は血圧を維持しようと、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）や交感神経系（SNS）といった強力な血管収縮システムを活性化させます。しかし、この代償機構は大きな代償を伴います。全身の血管を収縮させる過程で、腎臓の動脈が極度に収縮してしまうのです。その結果、腎臓への血流と糸球体濾過量（GFR）が劇的に減少し、機能的な腎不全、すなわち肝腎症候群に至ります⁴。

現代的モデル：全身性炎症の役割

現代の医学では、上記の血行動態モデルだけでは説明がつかない点を補うため、全身性の炎症が中心的な役割を果たすという理解が深まっています。最高品質の記事を目指す上で、この視点は欠かせません。

• 細菌移行（Bacterial Translocation）: 肝硬変患者では、腸壁の透過性が亢進しています。これにより、腸内細菌やその産物（例：病原体関連分子パターン – PAMPs）が腸管から漏れ出し、全身の循環系に侵入します⁴。
• 炎症カスケード: これらのPAMPsは、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）やインターロイキン6（IL-6）などの炎症性サイトカインの放出を伴う、強力な全身性炎症反応を引き起こします。この全身性炎症は、内臓血管の拡張をさらに悪化させるだけでなく、腎臓に直接的なダメージを与える可能性があり、致命的な悪循環を生み出します⁴。

これら二つのモデルを統合すると、肝腎症候群は単なる肝硬変の循環器合併症ではなく、慢性肝不全に急性の代償不全が加わった状態（ACLF: Acute-on-Chronic Liver Failure）と密接に関連する「全身性炎症症候群」の一表現である、というより深い結論に至ります。この再定義は、治療戦略（例：感染症の積極的な管理）と予後予測において極めて重要な意味を持ちます。

診断の最前線：「早期発見」を目指す診断基準の変化

肝腎症候群の管理における過去10年で最も重要な進歩の一つが、診断基準の変更です。この変化は、治療成績を向上させるための戦略的な転換点であり、患者さんとご家族にとっても理解しておくべき重要なポイントです。

旧来の分類：HRSタイプ1とタイプ2

歴史的な背景として、かつては以下のように分類されていました。

• HRSタイプ1: 急速に進行する腎不全で、2週間以内に血清クレアチニン（sCr）値が2倍以上（2.5 mg/dL超）に上昇するものと定義されていました。予後は極めて不良でした⁸。
• HRSタイプ2: より緩徐に進行する中等度の腎機能障害で、しばしば難治性腹水と関連していました⁵。

最新の基準：HRS-AKIへの移行

現在の診療の中心は、国際腹水クラブ（ICA）が提唱し、日本のガイドラインを含む世界中の臨床指針で採用されている「急性腎障害（AKI）」の枠組みへの移行です²。

• 新しい定義: HRS-AKIは、肝硬変患者に適用される一般的なAKI基準に基づいて診断されます。具体的には、「48時間以内にsCrが0.3 mg/dL以上上昇」または「安定したベースライン値から50%以上の上昇」です¹²。これにより、sCrの絶対値（例：1.5 mg/dL超）の重要性は低下し、早期診断の引き金としての役割は小さくなりました⁴。
• 除外診断に基づく診断基準: HRSの診断は、依然として他の原因による腎障害を除外することによって行われます。主要な診断基準は以下の通りです。
  1. 腹水を伴う肝硬変の診断
  2. 新しいAKI基準に基づくAKIの診断
  3. 利尿薬を少なくとも2日間中止し、アルブミン（1 g/kg/日）による水分補給を行っても腎機能が改善しない⁸
  4. ショック状態にない
  5. 最近、腎毒性のある薬剤を使用していない¹
  6. 構造的な腎疾患の兆候（例：著明な蛋白尿、血尿、腎臓の超音波検査での異常）がない⁴

この変化は単なる言葉の定義の変更ではありません。「手遅れになりかけた大惨事を診断する」から「回復可能な早期の障害を特定する」への根本的な哲学の転換を意味します。研究によれば、治療開始時のsCr値が低いほど、HRSが回復する可能性が高いことが示されています⁴。したがって、新しい定義は、より早期の診断と治療開始を促し、患者の生存機会を大幅に改善するために設計された戦略的なツールなのです。

診断における挑戦と新たなバイオマーカー

診断における最大の課題は、機能的で回復可能な問題であるHRS-AKIと、腎臓の構造的損傷である急性尿細管壊死（ATN）とを区別することです。両者は肝硬変患者で併存しうるため、治療法と予後が全く異なるこの鑑別は極めて重要です⁴。尿中ナトリウム濃度のような従来のマーカーは、利尿薬を頻繁に使用する肝硬変患者では信頼性が低いことが知られています。

この鑑別を助けるため、新たなバイオマーカーの研究が進められています。

• 好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）: 最も広く研究されているマーカーで、尿中のNGAL濃度はHRSよりもATNで著しく高くなるため、有望なツールとされています⁴。
• シスタチンC: 肝硬変患者では筋肉量が少ないためsCr値が信頼できない場合があり、GFRを推定するための代替マーカーとして提案されています¹⁵。
• その他のマーカー: IL-18やKIM-1なども研究段階にあります⁴。

しかし、責任ある医学情報として強調すべきは、これらのバイオマーカーは現時点では主に研究ツールであり、日本の『肝硬変診療ガイドライン2020』などでは、日常的な臨床診療の標準としてはまだ採用されていないという点です⁸。これらは「今後の展望」や「先進的研究」として位置づけるのが、科学的正確性と信頼性を両立させる最も誠実なアプローチです。

肝腎症候群の治療：日本の標準治療を詳しく解説

HRS-AKI治療の基本は、血管収縮薬とアルブミンの静脈内投与の組み合わせです²。血管収縮薬は内臓血管の拡張に対抗し、アルブミンは血漿量を増やし、抗炎症作用も持つと考えられています。ここでのポイントは、国際標準と日本の臨床現場での実践には重要な違いがあるということです。

薬物療法：日本の標準と国際標準の違い

国際標準：テルリプレシン

バソプレシンアナログであるテルリプレシンは、欧州や米国のほとんどのガイドラインで第一選択薬とされています²。約40-50%の患者でHRSを回復させる効果が示されており⁶、米国では2022年にTerlivazという商品名で承認されました¹⁷。

日本の標準：ノルアドレナリン

ここが最も重要な違いです。 日本では、HRS-AKIの治療に推奨される血管収縮薬はノルアドレナリン（ノルエピネフリン）です²。これは通常、集中治療室（ICU）の環境で、アルブミンと併用して持続静脈内投与されます⁸。

なぜ日本ではテルリプレシンが使われないのか？

この疑問に答えることは、日本の読者に対する信頼性を構築する上で不可欠です。理由は、科学的根拠と薬事承認の状況に基づいています。

• 薬事承認の状況: 2024年現在、テルリプレシンは日本では肝腎症候群の治療薬として承認されていません¹⁰。日本門脈圧亢進症学会は、有効な治療法がない生命を脅かす疾患であるとして、タイプ1 HRSへの適応承認を求める要望書を提出しています¹⁹。
• エビデンスに関する問題: 未承認の背景には、CONFIRM試験のような大規模臨床試験の結果があります。この試験では、テルリプレシンは腎機能の改善（副次評価項目）において有効性を示したものの、プラセボと比較して統計学的に有意な生存期間の延長（主要評価項目）を証明できませんでした¹⁰。
• 安全性への懸念: また、テルリプレシン群で呼吸器系の有害事象の発生率が高いという懸念も報告されています²⁰。

これらの理由から、日本の臨床現場とガイドラインは、既に入手可能で医師が使用経験豊富なノルアドレナリンを用いた治療法を標準として確立してきました²。この違いは、臨床試験データの利益と危険性のバランスに対する解釈が、国や地域の医療事情によって異なることを反映しています。この記事では、どちらが優れているかを判断するのではなく、客観的な事実としてこの違いを提示します。

根治を目指す治療とつなぎの治療

• 肝移植（LT）: 唯一の根治治療法です。肝移植は、症候群の根本原因である肝疾患と門脈圧亢進症の両方を解決するため、HRSに対する唯一の治療法とされています²。
• 肝腎同時移植（SLKT）: 腎障害が不可逆的であると考えられる場合や、元々重度の慢性腎臓病（CKD）がある場合に検討されます。一般的に、移植前に長期（例：8-12週以上）の透析が必要な場合などが判断基準となります⁴。
• つなぎの治療（ブリッジ治療）:
  • 経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（TIPS）: 門脈圧を下げることで腎機能を改善させる可能性がありますが、肝性脳症を悪化させる危険性が高く、慎重に選ばれた患者のみが対象となります⁹。
  • 腎代替療法（KRT/透析）: 内科的治療に反応しない重篤な合併症（例：水分過剰、高カリウム血症）を持つ患者に対し、肝移植への橋渡しとして用いられます⁴。

HRSの予防

最善の治療は予防です。以下の点が重要です。

• 腎毒性薬物の回避: 肝硬変患者、特に進行した患者においては、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）や特定のアミノグリコシド系抗生物質などの腎毒性薬物を絶対に避ける必要があります¹。
• 誘因の管理: HRS-AKIの最も一般的な誘因は感染症、特に特発性細菌性腹膜炎（SBP）です¹。SBPを迅速に診断・治療すること、そしてSBPを発症した患者にアルブミンを投与してHRSの発症率を下げ、生存率を改善することがガイドラインで推奨されています⁶。

日本の現状：どんな人が注意すべきか？

肝腎症候群のリスクがある患者層は、日本の肝疾患の背景の変化とともに移り変わっています。

日本の慢性肝疾患の背景：変化する原因

日本の肝硬変の原因は、歴史的にC型肝炎ウイルス（HCV）が、次いでB型肝炎ウイルス（HBV）が主でした。しかし、厚生労働省の統計などによると、この構図は劇的に変化しています²³。

• ウイルス性肝炎の減少: 効果的な抗ウイルス療法の普及により、HCV関連の肝硬変は著しく減少しています²³。
• アルコール性・代謝性肝疾患の増加: 代わりに、アルコール性肝疾患と、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、最近では代謝異常関連脂肪性肝炎（MASH）と呼ばれる病態に起因する肝硬変が憂慮すべき増加を示しています²³。これは肥満や糖尿病といった生活習慣の変化に後押しされています。

この変化は、HRSのリスクがある患者のプロファイルを根本的に変えます。NASH/MASHの患者は比較的高齢で、糖尿病、心疾患、肥満などの併存疾患を持つことが多いです。彼らは専門医の管理下にない場合もあり、腹水やHRSといった非代償性の症状が、最初の大きな肝疾患の兆候として現れる可能性があります。このため、一般の方々や非専門医への啓発が、これまで以上に重要になっています。

人口統計と死亡率

厚生労働省の患者調査（例：2017年）によると、非アルコール性の肝硬変患者数は約54,000人と推定されています²³。e-Statのデータでは、肝硬変の罹患率は65～74歳などの高齢層で最も高くなっており³⁰、患者人口の高齢化を裏付けています。肝硬変による年間死亡者数は8,000～9,000人、肝がんによる死亡者数は約23,000～25,000人であり²³²⁷、基礎となる肝疾患の深刻さを示しています。

よくある質問

結論

肝腎症候群は、進行した肝硬変における最も恐ろしい合併症の一つであり、その予後は依然として厳しいものがあります。しかし、医学の進歩は、この困難な病態に対する理解と治療戦略を大きく変えました。「HRS-AKI」という新しい診断枠組みへの移行は、回復の可能性が残されている早期段階での介入を可能にし、希望の光をもたらしています。日本における標準治療は、国際的な標準とは一部異なりますが、利用可能な最善の根拠に基づいて確立されたものです。最も重要なメッセージは、肝腎症候群は早期に発見し、迅速に治療を開始すれば回復しうる状態であるということです。基礎にある肝疾患の適切な管理、そして感染症のような誘因の予防が、この深刻な合併症を回避するための鍵となります。