【2025年版】乳がん薬剤耐性の克服｜最新治療（ADC・阻害薬）とサブタイプ別戦略を専門医が徹底解説

第1部：なぜ薬は効かなくなるのか？「薬剤耐性」の基本メカニズム

がん治療において「薬剤耐性」とは、これまで有効だった薬の効果が弱まったり、失われたりする現象を指します。これは、がん細胞が薬剤の攻撃から生き延びるために、自らの性質を変化させることで起こります。がん細胞が獲得する巧妙な生存戦略は、主に3つの要因に分類できます⁸⁹。

1.1. がん細胞の巧妙な生存戦略：耐性の3大要因

• 要因1：薬剤を細胞外に汲み出す（排出する）
  がん細胞の表面には、細胞にとって有害な物質を外に排出するための「ポンプ」のような役割を持つ「薬剤排出トランスポーター」（P糖タンパク質などが知られています）が存在します。このポンプの働きが活発になると、せっかく細胞内に入った抗がん剤がすぐに外に汲み出されてしまい、十分な効果を発揮できなくなります。国立がん研究センターの研究では、特定のマイクロRNA（miR-27b）がこの薬剤排出トランスポーター（ABCG2）を活性化させ、抗がん剤耐性を引き起こすことが報告されています⁷。
• 要因2：薬剤の標的（ターゲット）が変化する
  多くの分子標的薬は、がん細胞の増殖に不可欠な特定のタンパク質（受容体など）に鍵と鍵穴のように結合し、その働きを阻害します。しかし、がん細胞の遺伝子に変異が起こると、この標的タンパク質の形が変わり、薬剤がうまく結合できなくなります。これが耐性の原因となります。
• 要因3：がん細胞が自ら死ぬことをやめる（アポトーシスの回避）
  薬剤によって細胞がダメージを受けると、通常は「アポトーシス」と呼ばれる、プログラムされた細胞死のスイッチが入ります。しかし、がん細胞ではこの細胞死を促すブレーキ機能が壊れていることがあり、ダメージを受けても生き延びてしまうことがあります⁸。

これらの要因に加え、治療抵抗性の根源として、少数ながらも薬剤が効きにくく、自己複製能を持つ「がん幹細胞」の存在も指摘されています⁹。

1.2. 【ホルモン療法】への耐性メカニズム

ホルモン受容体陽性乳がんの治療の主軸であるホルモン療法（内分泌療法）は、女性ホルモンであるエストロゲンが、がん細胞のエストロゲン受容体（ER）に結合して増殖のスイッチが入るのを防ぐ治療です。しかし、長期間治療を続けるうちに、がん細胞はエストロゲンに頼らなくても増殖できる別の経路（バイパス経路）を活性化させることがあります¹⁰¹¹。その代表的な経路が「PI3K/AKT/mTOR経路」です。この経路に異常（PIK3CA、AKT1、PTENといった遺伝子の変異が原因）が生じると、ホルモン療法の効果が及ばなくなります⁴¹²。また、エストロゲン受容体（ESR1）の遺伝子そのものに変異が起こり、常に活性化した状態になることも耐性の一因です。

1.3. 【抗がん剤（化学療法）】への耐性メカニズム

抗がん剤（化学療法）は、細胞分裂が活発ながん細胞を標的に、そのDNAを損傷させるなどして攻撃します。これに対し、がん細胞は自らのDNA修復能力を高めることで、抗がん剤によるダメージから回復し、生き残ろうとします。これが化学療法における耐性の一つのメカニズムです⁸。

第2部：【サブタイプ別】再発・転移乳がんの最新治療戦略

重要： ここで解説する治療方針は、日本における乳がん診療の最高権威である日本乳癌学会（JBCS）の診療ガイドライン2022年版を基本としています²。実際の治療選択は、個々の患者さんの全身状態、がんの進行度、過去の治療歴、そして価値観などを総合的に考慮し、主治医と患者さんが共に話し合って決定されます。

2.1. ホルモン受容体陽性・HER2陰性（HR+/HER2-）乳がん

このタイプの乳がんは、最も患者数が多く、治療の基本はホルモン療法です。

• 一次治療の基本： 現在の標準治療は、ホルモン療法薬にCDK4/6阻害薬を併用する治療法です。CDK4/6阻害薬（パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ）は、細胞増殖のエンジンであるCDK4とCDK6という酵素の働きを阻害し、ホルモン療法の効果を大幅に高め、病気の進行を遅らせます¹³。
• 二次治療以降の選択肢（耐性獲得後）： CDK4/6阻害薬を含む一次治療が効かなくなった後でも、複数の強力な選択肢が存在します。
  • 戦略1：遺伝子変異に応じた個別化医療（プレシジョン・メディシン）
    血液や組織を用いた遺伝子パネル検査により、がん細胞の遺伝子変異を調べ、その結果に基づいて最適な薬剤を選択する治療法です。
    • PIK3CA、AKT1、PTENいずれかの遺伝子に変異がある場合： 新たな分子標的薬であるAKT阻害薬「カピバセルチブ（製品名：トルカプ）」と、ホルモン療法薬「フルベストラント」の併用療法が強力な選択肢となります。国際共同第III相臨床試験（CAPItello-291試験）において、この併用療法は、ホルモン療法単独と比較して病気が進行するまでの期間（無増悪生存期間）を有意に延長することが証明され、2024年3月に日本でも承認されました⁴¹⁴。
    • ESR1遺伝子に変異がある場合： 現在、この変異を標的とする新しい経口SERD（選択的エストロゲン受容体分解薬）などの薬剤開発が活発に進められており、将来的な選択肢として期待されています。
  • 戦略2：別の増殖経路を標的
    mTOR阻害薬である「エベロリムス」と、ホルモン療法薬「エキセメスタン」を併用する治療法も、長年の実績がある選択肢の一つです¹⁰。
  • 戦略3：新たな武器「抗体薬物複合体（ADC）」
    ADCは、がん細胞を狙い撃ちする「ミサイル（抗体）」に、強力な「弾頭（抗がん剤）」を搭載した薬剤で、近年目覚ましい成果を上げています。
    • 抗TROP-2 ADC「ダトポタマブ デルクステカン（製品名：ダトロウェイ）」：ホルモン療法および化学療法による治療歴のある患者さんを対象とした第III相臨床試験（TROPION-Breast01試験）において、従来の化学療法を上回る効果を示し、新たな標準治療の一つとして期待されています⁵。
    • 抗TROP-2 ADC「サシツズマブ ゴビテカン（製品名：トロデルビ）」：こちらも同様に、治療歴のあるHR+/HER2-乳がんに対して有効性が示されており、重要な選択肢です¹⁵。
  • 戦略4：従来からの化学療法
    上記の分子標的薬やADCが適さない場合でも、様々な種類の化学療法が選択肢として存在します。

2.2. HER2陽性（HER2+）乳がん

HER2タンパク質が過剰に発現しているタイプで、進行が速い一方で、HER2を標的とする優れた薬剤が多数開発されています。

• 一次治療の標準： 抗HER2薬である「トラスツズマブ」と「ペルツズマブ」、そしてタキサン系の抗がん剤を組み合わせた3剤併用療法が世界的な標準治療です¹⁶¹⁷。
• 二次治療の革命：抗HER2 ADC「トラスツズマブ デルクステカン（製品名：エンハーツ）」
  この薬剤の登場は、HER2陽性乳がんの治療を劇的に変えました。JBCSの診療ガイドラインでは、一次治療後に病気が進行した場合の二次治療として、エンハーツを「強く推奨する（推奨度1）」と結論づけています¹⁸¹⁹。その根拠となった第III相臨床試験（DESTINY-Breast03試験）では、エンハーツはそれまでの標準治療であったT-DM1（カドサイラ）と比較して、無増悪生存期間、全生存期間ともに圧倒的に上回る、驚異的な効果を示しました¹⁸。
• 三次治療以降： エンハーツによる治療後でも、他の抗HER2薬（例：ツカチニブ）や、エンハーツ以外のADC、化学療法などが検討されます。

2.3. トリプルネガティブ（TNBC）乳がん

ホルモン受容体もHER2も陰性であるため、ホルモン療法や抗HER2薬の効果が期待できず、治療選択肢が限られていました。しかし近年、この分野でも大きな進歩が見られます。

• 一次治療： 化学療法が治療の中心となります。がん細胞のPD-L1が陽性の場合には、免疫チェックポイント阻害薬である「ペムブロリズマブ」を化学療法に併用することが標準治療です。
• 二次治療以降のブレークスルー：
  • 抗TROP-2 ADC「サシツズマブ ゴビテカン（製品名：トロデルビ）」が、治療歴のあるTNBC患者さんにとって極めて重要な選択肢となります¹⁵。
  • 遺伝性乳がんの原因となるBRCA遺伝子に変異がある場合（生殖細胞系列変異陽性）、PARP阻害薬「オラパリブ」が著しい効果を示すことがあります²⁰。

2.4. 【最重要の新分類】HER2低発現（HER2-low）乳がん

これは、近年の乳がん治療における最大のパラダイムシフトの一つです。

• HER2低発現とは？
  病理検査（免疫組織化学染色、IHC法）でHER2タンパク質の発現が「1+」、または「2+かつISH法で陰性」と判定された乳がんを指します。これまで「HER2陰性」として一括りにされていた患者さんのうち、実に約6割がこの「HER2低発現」に該当するとされています³。ご自身の病理レポートを再度確認することが重要です。
• 画期的な治療法：抗HER2 ADC「トラスツズマブ デルクステカン（製品名：エンハーツ）」
  驚くべきことに、HER2陽性乳がんに絶大な効果を発揮するエンハーツが、このHER2低発現乳がんに対しても極めて高い有効性を示すことが証明されました。JBCS診療ガイドラインでは、化学療法歴のあるHER2低発現の転移・再発乳がんに対して、エンハーツを「強く推奨する（推奨度1）」と位置づけています²¹。根拠となった第III相臨床試験（DESTINY-Breast04試験）では、エンハーツは従来の化学療法と比較して、無増悪生存期間を9.9か月対5.1か月と、ほぼ倍に延長するという画期的な結果を示しました³²¹。
• 注意点： エンハーツの適応を正確に判断するためには、コンパニオン診断薬として承認された特定の検査試薬と方法を用いてHER2低発現の診断を行うことが必須です。主治医に、ご自身のがんがHER2低発現に該当するか、またその検査方法について確認することが重要です²¹。

第3部：未来へのかけ橋 – 開発中の新薬と今後の展望

乳がん治療、特に薬剤耐性の克服に向けた研究開発は、今この瞬間も世界中で精力的に進められています。さらなる新規ADC（抗体薬物複合体）の開発競争は激化しており、HER2やTROP-2以外の新たな標的に対する薬剤も登場しつつあります。また、より利便性の高い経口SERD（経口選択的エストロゲン受容体分解薬）のようなホルモン療法薬の開発も進んでいます。将来的には、薬剤耐性の発生そのものを遅らせたり、克服したりするために、作用機序の異なる薬剤をいかに最適に組み合わせるかという研究がさらに重要になっていくでしょう。

結論

本稿で見てきたように、乳がん治療における「薬剤耐性」は、もはや治療の行き止まりを意味するものではありません。それは、がんの生物学的な特性をより深く理解し、それに基づいた最適な個別化医療へと移行するための新たな出発点です。自分のがんの正確なサブタイプ、そしてPIK3CAやBRCAといった遺伝子変異の有無を知ることが、これまで以上に重要な時代になりました。
この記事で得られた情報を基に、ご自身の状況や今後の治療の選択肢について、主治医の先生と深く話し合うことが、あなたにとって最適な治療への最も重要な第一歩です。科学的根拠に基づいた正しい知識は、不安を和らげ、希望を持って治療に立ち向かうための力となります。JAPANESEHEALTH.ORGは、これからも最新かつ信頼できる情報を発信し、あなたの歩みを支え続けます。

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