ファンコニ貧血：日本の患者と家族のための包括的ガイド – 症状・診断・最新治療のすべて

第1部：ファンコニ貧血（FA）を理解する

ファンコニ貧血（FA）とは：定義と本質

ファンコニ貧血（Fanconi Anemia – FA）は、スイスの小児科医グイド・ファンコニによって1927年に初めて報告された稀な遺伝性疾患です¹。この病気は、主に3つの特徴を併せ持ちます：進行性の骨髄不全、先天的な身体的異常、そして極めて高いがん発症リスクです¹。世界的な有病率は出生10万人から16万人に1人と推定されています⁹。日本においてはさらに稀で、年間の新規患者数は5人から10人、出生100万人あたり約5人という割合で、国内の総患者数は約200人と見積もられています²。この希少性は、患者にとっては経験豊富な医師を探すことを困難にし、診断の遅れや断片的なケアにつながる可能性があります。医師にとっても、この複雑で多系統にわたる疾患を管理するための十分な経験を積むことが大きな障壁となります。この現実は、患者が指定された数少ない中核施設に紹介される集学的治療モデルの絶対的な必要性と、患者家族をこれらの資源や互いにつなぐ患者支援団体の重要な役割を浮き彫りにしています。

FAの病態の核心は、細胞が持つDNA損傷の修復能力、特に「DNA鎖間架橋（interstrand cross-links – ICLs）」と呼ばれる特定の損傷を修復する能力の欠陥にあります⁶。この修復機構は「FA経路」または「FA/BRCA経路」として知られています¹⁰。少なくとも22の遺伝子（FANC遺伝子群）がこの経路に関与し、それらのタンパク質産物が協調してゲノムの安定性を維持しています⁹。この修復機構が機能不全に陥ると、特に骨髄中の造血幹細胞や胎児期の発達中の細胞といった分裂の速い細胞においてDNA損傷が蓄積します。これが細胞死（骨髄不全を引き起こす）やゲノム不安定性（がん化を引き起こす）につながるのです⁶。

遺伝的背景：原因遺伝子と遺伝形式

FAは遺伝的に非常に多様な疾患であり、現在までにFANCA、FANCB、FANCC、FANCD1/BRCA2、FANCGなど、22を超える原因遺伝子が同定されています⁹。これらの遺伝子の変異がFA/BRCA経路の機能障害を引き起こします。最も一般的な遺伝子変異はFANCA、FANCC、FANCGにあり、全症例の約80-90%を占めます⁶。

日本人FA患者117人を対象とした大規模な遺伝子解析研究では、特有の傾向が示されました。この患者群では、サブタイプ分類でFANCA遺伝子変異が58%、FANCGが25%を占め、これら2つの遺伝子で80%以上を占めていました¹¹。対照的に、アシュケナージ系ユダヤ人など他の集団で高頻度に見られるFANCC遺伝子変異は、日本人患者では非常に稀でした（1例のみ）¹¹。この研究では、日本人患者に特徴的なFANCAおよびFANCG遺伝子のホットスポット変異も同定されています¹¹。

遺伝形式については、大部分のFAは常染色体劣性遺伝形式をとります。これは、両親がそれぞれ原因遺伝子の変異コピーを1つずつ持つ保因者（無症状）であり、その子供は25%（4分の1）の確率で両方の変異コピーを受け継ぎ発症することを意味します¹。稀な遺伝形式として、FANCB遺伝子におけるX連鎖性遺伝、RAD51/FANCR遺伝子における常染色体優性遺伝があります⁶。したがって、確定診断、家族計画（出生前診断や着床前診断）、そして特に兄弟姉妹における骨髄提供者の適格性評価のためには、専門的な遺伝子診断と遺伝カウンセリングが不可欠です¹²。

特定の遺伝子変異を特定することは、単なる診断ラベル以上の意味を持ちます。それは、臨床管理を初期段階から方向付ける強力な予後予測因子となるべきです。異なる遺伝子、さらには異なる変異タイプ（例：ナンセンス変異 vs. ミスセンス変異）は、臨床的な重症度と関連しています。例えば、FANCB、FANCD1/BRCA2、FANCD2の変異は、より重篤な身体的異常と関連しています¹³。タンパク質機能を完全に失わせるナンセンス変異は、一部機能が残存するミスセンス変異よりも重い表現型と関連することが多いです¹⁴。特定の遺伝子型はがんリスクとも関連しており、例えばFANCD1/BRCA2変異は非常に若年での極端に高いがんリスク（7歳までに97%）を伴います⁵。そのため、早期かつ包括的な遺伝子検査（NGSパネルを使用）が重要です。この検査結果に基づき、リスクに応じた層別化されたサーベイランス計画を開始すべきです。FANCD1/BRCA2変異を持つ患者は、FANCAのミスセンス変異を持つ患者よりもはるかに積極的で早期のがん検診プロトコルを必要とします。これにより、画一的なケアから、遺伝子型に基づく個別化医療へと移行するのです。

臨床症状の全体像

血液学的異常

これはFAの最も重篤な特徴であり、90%以上の患者が40歳までに何らかの血液異常を発症します⁶。病気は通常、大赤血球症（赤血球が正常より大きくなる状態）から始まり、次いで血小板減少、好中球減少、そして最終的にはすべての血球系統が減少する骨髄不全へと進行します¹。病状が進行すると、患者は骨髄異形成症候群（MDS）や、健常者より数百倍高いリスクで急性骨髄性白血病（AML）を発症する危険性が高まります⁵。

身体的特徴

約75%の患者は、出生時または幼少期に何らかの身体的異常を示します¹⁵。主な特徴には以下のものがあります¹：

• 皮膚：カフェ・オ・レ斑、皮膚の色素沈着または脱失。
• 骨格：低身長、母指の低形成または欠損、橈骨異常、小頭症。
• 顔貌：三角顔貌、小顎症。
• 内臓：腎奇形（馬蹄腎、低形成）、心奇形。
• 内分泌：性腺機能不全、甲状腺機能低下症。

これらの特徴は、VACTERL-H症候群やPHENOS症候群としてまとめられることもあります¹⁴。

症状の多様性

FAの臨床症状は非常に多様で、同じ遺伝子変異を持つ同一家系内でも重症度が異なる場合があります¹。強調すべき重要な点は、患者の約25-40%には明らかな身体的特徴が全く見られないことです¹。これは診断上の大きな落とし穴です。これらの患者は、成人期になってから骨髄不全、MDS、または異常に若年での頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）としてのみ発症することがあり、当初は特発性の疾患として誤診される可能性があります⁵。この誤診は、FA患者のDNA修復欠損のために、標準的ながん化学療法や放射線療法が致死的となりうるため、極めて危険です¹²。したがって、臨床医は、身体的異常の有無にかかわらず、40歳未満で骨髄不全、MDS、またはHNSCCを発症した若年成人や小児に対して、FAを考慮し、染色体断裂試験を実施することが強く推奨されます。

第2部：先進的な診断と治療

確定診断への道筋

診断の黄金標準：染色体断裂試験

FAを確定診断するためには、マイトマイシンC（MMC）やジエポキシブタン（DEB）といったDNA架橋剤を用いた染色体断裂試験（染色体脆弱性試験）が必須であり、黄金標準とされています¹。FA患者の細胞（通常は末梢血リンパ球）をこれらの薬剤で処理すると、健常者の細胞と比較して、染色体断裂や特徴的な放射状構造（radial figures）の顕著な増加が見られます¹⁶。

しかし、血液を用いた染色体断裂試験が陰性であっても、FAを完全に否定することはできません。体細胞モザイク現象がFA患者の10-30%で発生します¹⁷。この現象では、造血幹細胞が自然に遺伝子変異を正常に復帰させることがあります。この修復された細胞は生存に有利であり増殖するため、血中には正常細胞とFA細胞が混在する状態になります。もし、修復された「正常」細胞の割合が十分に高ければ、血液を用いた染色体断裂試験は偽陰性を示す可能性があります¹⁸。これは、後に患者が標準的ながん化学療法を受けた場合に致死的な結果を招きかねない診断の見逃しにつながる可能性があります。したがって、血液検査が陰性であってもFAの臨床的疑いが依然として高い場合は、このモザイク現象の影響を受けない皮膚線維芽細胞などの非造血組織で検査を繰り返す必要があります¹⁷。

遺伝子診断の進歩：次世代シーケンシング（NGS）

染色体断裂試験が陽性となった後、原因遺伝子を特定するために遺伝子解析が行われます。近年では、次世代シーケンシング（NGS）技術を用いた多遺伝子パネル検査が主流となっています¹³。この技術により、多数の遺伝子を同時に解析でき、迅速かつ包括的な遺伝子診断が可能となり、前述の遺伝子型に基づくリスク評価につながります。

日本の厚生労働省による診断基準と難病認定

日本では、ファンコニ貧血は指定難病285に認定されており、患者は政府から医療費助成を受ける資格があります¹⁹。認定を受けるためには、厚生労働省（MHLW）が定める診断基準を満たす必要があります。これらの基準は、血球数、身体奇形、染色体断裂試験、遺伝子検査の結果を組み合わせています。これらの基準を明確に提示することは、患者や地域の医師がプロセスを理解し、診断とそれに続く支援申請に必要なものを明確にするための重要なチェックリストとなります。

出典: ¹⁶

治療戦略の概観：支持療法から根治療法まで

支持療法

これは血球減少に対する基本的な治療法です。日本の臨床ガイドラインでは、ヘモグロビンが6-7 g/dLに低下した場合の赤血球輸血、および明らかな出血傾向がある場合の血小板輸血が推奨されています²。しかし、輸血は同種免疫化や鉄過剰症などの危険性を伴うため、必要最小限に留めるべきです²。顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）は、好中球減少による感染リスクが高い場合に考慮されますが、その効果は一時的です²。

アンドロゲン療法

オキシメトロンなどの蛋白同化ホルモンは、約半数の患者で血球数を改善させることがあります²⁰。しかし、効果は一時的であることが多く、男性化や肝障害といった副作用も伴います。さらに重要なことに、この治療法は後の造血幹細胞移植の成績を悪化させる可能性が報告されており、その使用は慎重に検討されなければなりません⁴。移植を待つ間の「橋渡し」療法として、または移植不適格な患者に対して考慮されることが一般的です²⁰。

造血幹細胞移植（HSCT）：唯一の根治的治療法

HSCTの概要と役割

HSCTは、FA患者における骨髄不全、MDS、およびAMLを治癒させる可能性のある唯一の治療法です²。しかし、DNA修復能力の低さから、FA患者は標準的な強力な前処置（大量化学療法や放射線療法）に耐えることができません。なぜなら、それらは重篤な合併症や非常に高い二次がんリスクを引き起こすからです¹²。

前処置レジメンの進化と成績の向上

1990年代後半以降、フルダラビンをベースとし、シクロホスファミドの投与量を減らし、放射線照射を回避する「強度減弱前処置（RIC）」が開発されました⁴。これらの低毒性レジメンの導入により、移植成績は劇的に向上しました。日本からの報告でも、フルダラビンを含むレジメンによる生存率は、提供者が血縁者か非血縁者かにかかわらず非常に良好（90%以上）であることが示されています²。国際的なデータでも、2008年以降の移植における5年生存率は78.8%に達し、それ以前の62.5%から大幅に改善しており、これは主に移植関連死亡率の低下によるものです²¹。

日本の臨床ガイドラインによる移植適応

「ファンコニ貧血診療の参照ガイド」は、病気の進行度に基づいた詳細な移植適応を示しています。移植のタイミングは極めて重要です。早すぎる移植は患者を不必要な危険にさらし、遅すぎる移植（例：MDS/AML発症後や頻回輸血後）は成績を悪化させます²²。以下の表は、この最も重要な治療介入に関する日本での標準治療を明確にする、重要な意思決定支援ツールです。

出典: ⁴

HSCTの成功は諸刃の剣です。HSCT後の生存率の劇的な改善は大きな医学的勝利ですが、それは新たな、長期的な課題を生み出しました。HSCTは血液学的問題を治癒させますが、体内の全細胞に潜む根底にあるDNA修復欠損を治すわけではありません²³。さらに、慢性GVHDや過去の放射線使用など、HSCT自体に関連する要因が、固形がん、特にHNSCCの発生を加速させる独立した危険因子となります²⁴。したがって、HSCTの成功はFAの自然歴を根本的に変えました。主な死因は、小児期の骨髄不全から成人期の固形がんへと移行しつつあります。これは、ケアの焦点も単なる「移植サバイバーシップ」から「生涯にわたるがんサバイバーシップ」へと移行しなければならないことを意味します。移植後のケアの全構造は、この新しい現実を中心に構築される必要があります。

新しい治療法の開発動向

遺伝子治療

HSCTの合併症（特にGVHDと二次がん）を回避するため、世界中で遺伝子治療の研究が進められています。この方法は、患者自身の造血幹細胞を採取し、レンチウイルスベクターを用いて正常なFANC遺伝子を導入した後、体内に戻すというものです²⁰。臨床試験では、遺伝子修復された細胞が前処置なしでも生着し、血球数を安定させることが示されています²⁵。

Rocket Pharmaceuticals社のRP-L102（FANCA遺伝子を標的）は有望な開発中の遺伝子治療であり、その臨床試験に関する情報は日本でも注目されています²⁶。

新薬と標的療法

HSCTの安全性をさらに高めるため、化学療法や放射線療法の代わりに抗体薬物複合体を使用する研究が進められています。Briquilimab（JSP191）は、造血幹細胞の表面にある受容体c-kitを標的とする抗体で、ブスルファンや放射線を使用せずに移植を可能にすることが期待されています²⁷。2023年の報告では、3人のFA患者で良好な結果が示されました²⁸。

FA治療の将来は、高リスク患者に対する同種HSCTの最適化と、その他の患者に対する遺伝子治療の開発という2つの主要な方向に進む可能性があります。同種HSCTは、すでに高リスクのMDSやAMLを発症した患者にとって依然として治療選択肢であり続けるでしょう。一方、遺伝子治療の主な魅力は、同種HSCTのリスク（GVHDなし、生涯にわたる免疫抑制不要、理論的には低い二次がんリスク）を回避できる点にあります²⁵。これにより、悪性化が起こる前の、骨髄不全のみの患者にとって非常に魅力的な選択肢となります。

第3部：生涯にわたる健康管理とがんサバイバーシップ

長期フォローアップの重要性

HSCT後の生涯ケア

HSCTが成功した後でも、FA患者は生涯にわたる専門的なケアを必要とします²³。このケアは、FAとHSCTの両方に経験豊富な医師（移植医または主治の血液内科医）が主導し、多専門領域のチーム（内分泌科、婦人科、耳鼻咽喉科、歯科、皮膚科など）と連携して行われるべきです²⁹。フォローアップの目的は、既存の合併症を管理し、新たな合併症を予防し、そして最も重要なこととして、がんを早期に発見することです²³。

主な晩期合併症

• 慢性移植片対宿主病（Chronic GVHD）：これは移植後の主要な合併症で、皮膚、口腔、眼、肝臓など多くの臓器に影響を及ぼします。生活の質を低下させるだけでなく、二次がん、特にHNSCCの強力な危険因子でもあります²²。
• 内分泌障害：低身長、甲状腺機能低下症、糖尿病（インスリン抵抗性）、および性腺機能不全（不妊）が高頻度に認められます⁶。定期的なホルモン評価と必要に応じたホルモン補充療法が重要です。
• その他の問題：骨粗鬆症、鉄過剰症、心機能および腎機能障害も監視が必要な合併症です²³。

管理には、多くの専門家が関与する積極的で協調的なアプローチが必要です。患者、家族、または非専門医にとって、必要なすべてのスクリーニング（何を、いつ、どのくらいの頻度で検査するか）を把握することは困難で、見落としやすい作業です。専門的なガイドラインからの推奨事項を要約した統合された表は、単一で明確かつ包括的なケアのロードマップを提供します。

出典: ³⁰

がんリスク管理：特に頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）

極めて高いHNSCCリスク

FA患者は、一般人口と比較してHNSCCを発症するリスクが500倍から700倍高いとされています¹⁵。発症年齢もはるかに若く、通常は20歳から40歳で、一般人の60歳から70歳とは対照的です¹⁵。現在、HNSCCは成人FA患者の主要な死因となっています³⁰。危険因子には、年齢、慢性GVHD、喫煙・飲酒、そしてHSCTの既往歴が含まれます³⁰。

HNSCC早期発見のためのスクリーニングガイドライン

早期発見が予後を改善する唯一の鍵であるため、厳格なスクリーニングが推奨されます³¹。FA関連HNSCCにおけるヒトパピローマウイルス（HPV）の役割についてはまだ議論がありますが、一部の研究では腫瘍におけるHPVの高い陽性率が報告されている一方、根底にあるDNA修復欠損が主要な原因であるとする研究もあります³⁰。それにもかかわらず、専門家のガイドラインは、すべての患者に早期のHPVワクチン接種を強く推奨しています³⁰。これは「予防原則」の適用を反映しています。つまり、利益が確固として証明されていなくても、ワクチン接種の潜在的な利益は、ワクチンのごくわずかなリスクを上回るという考えです。

出典: ³⁰

婦人科がんおよびその他の固形がんの監視

HNSCCに加えて、食道、皮膚、および婦人科臓器（外陰部、子宮頸部）の扁平上皮がんのリスクも高まっています⁵。定期的な婦人科検診、皮膚科検診、および消化器内視鏡検査が推奨されます（詳細は表3参照）。

がん治療における特異的な課題

根底にあるDNA修復欠損のため、FA患者は標準的な化学療法や放射線療法に対して極めて高い感受性を示します¹²。通常の治療線量は、重篤な粘膜炎、骨髄抑制を引き起こし、致死的となる可能性があります。したがって、FA患者のがん治療には、強度を大幅に減弱させたレジメンへの調整が必須です¹²。

可能であれば、外科手術が第一選択の治療法となります¹²。早期発見は、手術のみによる治癒の可能性を高めます。補助療法が必要な場合、放射線療法は慎重に検討し、減量が必要となる可能性があり、セツキシマブなどの標的薬が使用されることもあります³¹。

第4部：日本の患者と家族のための行動計画と資源

医療・福祉制度の活用

指定難病医療費助成制度

FAは指定難病285であり、診断基準を満たすと医療費の助成が受けられます³²。この制度は、所得に応じて自己負担上限額が設定され、高額な治療による経済的負担を軽減します³³。軽症者であっても、治療が高額かつ長期にわたる場合は助成対象となる特例があります³⁴。

小児慢性特定疾病医療費助成制度

18歳未満の患者は、FAが「先天性骨髄不全症」のカテゴリーで登録されているこのプログラムの対象となります³²。

日本の医療機関と専門家

日本におけるFAの治療と研究は、名古屋大学⁷、東海大学⁸、京都大学⁸、群馬大学⁴など、特定の大学病院や研究所に集中する傾向があります。これらの施設には、FAの診断、HSCT、長期管理において深い経験を持つ専門家が在籍しています。

日本の臨床ガイドラインや主要なFA研究で頻繁に名前が挙がるトップエキスパートには以下の方々が含まれます：

• 小島勢二 医師（名古屋大学名誉教授など）⁸
• 矢部普正 医師、矢部みはる 医師（東海大学）⁸

これらの医師またはその所属施設に相談することが、最適なケアを受けるための第一歩です。

患者会との連携と心理社会的支援

他の患者や家族との交流は、情報交換だけでなく、かけがえのない精神的な支えとなります³⁵。日本では、NPO法人 血液情報広場・つばさが再生不良性貧血を含む血液疾患の患者を支援しており、FA患者もその対象となっています³⁶。

連絡先情報：電話 03-3207-8503³⁶。

FAは、患者だけでなく家族にも長期的な心理的負担を強いる慢性疾患です。診断時、治療選択時、そして将来やがんへの不安に直面する時など、様々な段階で専門的な心理カウンセリングや支援が必要です²³。生活の質を維持・向上させるためには、学業や就労に関連する課題に対応するための教育的・社会的支援も重要です。

患者と家族のためのQ&A

このセクションは、本報告書で提示された内容に基づき、患者と家族が頻繁に抱く具体的な質問に簡潔に答えます。