「NF1患者のしこりの痛み—MPNSTの危険な兆候と最新治療のすべて」

悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）の理解：臨床的・病理学的概観

悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）とは、体を網の目のように走る末梢神経を包んでいる「鞘（さや）」から発生する、悪性度の高い「肉腫（にくしゅ）」と呼ばれるがんです¹。私たちの体を電線に例えるなら、末梢神経は電気信号を伝える銅線、そして神経鞘はその銅線を保護するビニールのカバーに相当します。MPNSTは、このビニールカバーの部分ががん化してしまう病気です。かつては悪性シュワン腫や神経線維肉腫など様々な名前で呼ばれていましたが、現在ではMPNSTという名称に統一されています³。

この腫瘍は、全ての軟部組織肉腫（筋肉、脂肪、神経、血管などにできるがん）の中で約5〜10%を占める、非常に珍しい「希少がん」の一つに分類されます²。希少がんであるため、診断や治療には高度な専門知識と経験が求められます。

良性から悪性へ：腫瘍が悪性化する多段階プロセス

MPNSTがどのようにして発生するのか、特に神経線維腫症1型（NF1）の患者さんにおける発生メカニズムの理解は、近年大きく進みました。NF1患者さんにできるMPNSTの大部分は、もともと良性であった「叢状神経線維腫（そうじょうしんけいせんいしゅ、PN）」というこぶが悪性化（悪性転化）することで発生します²。

この悪性化は、ある日突然起こるわけではありません。例えるなら、穏やかな市民（良性細胞）が、様々な悪い影響（遺伝子変異）を少しずつ受けることで、まず素行の悪いチンピラ（前がん病変）になり、最終的に凶悪な犯罪者（悪性細胞）へと変貌していくような、段階的なプロセスです。この「チンピラ」の段階は、専門的には「生物学的潜在能不明の異型神経線維腫性腫瘍（ANNUBP）」と呼ばれ、良性と悪性の中間に位置する重要なステップと考えられています⁶。

分子レベルでは、NF1患者さんが生まれつき持っているNF1遺伝子の変異を土台として、さらにCDKN2AやTP53といった「がんのブレーキ役」となる遺伝子が壊れたり、SUZ12やEEDといった細胞の運命をコントロールする重要な遺伝子群（PRC2複合体）に異常が生じたりすることが、悪性化の引き金になると特定されています⁴。この悪性化に至る分子メカニズムの解明は、MPNSTの治療戦略を根本から変えようとしています。かつては「発生してしまったがんをどう叩くか」が焦点でしたが、現在では「どの良性腫瘍が将来がん化しそうかを見極め、悪性になる前に介入する」という予防的なアプローチへと移行しつつあります。この考え方は、後述する新しい分子標的薬の開発や、日本の最新診療ガイドラインの方向性にも色濃く反映されています¹⁰。

疫学と主要なリスク因子

MPNSTの発生率は、一般の方と神経線維腫症1型（NF1）の患者さんとでは、全く異なります。これは、この病気を理解する上で最も重要なポイントです。

二つの異なる集団：一般人口 vs NF1患者

一般人口における発生率:
一般の方がMPNSTを発症する確率は極めて低く、生涯リスクは0.001%程度と報告されています²。これは10万人に1人という非常に稀な確率です。年間の発生率で見ても、人口100万人あたり1.46人という報告があります⁴。日本のデータでは、全ての悪性軟部腫瘍を合わせても人口10万人あたり年間3.6人であり、MPNSTはその中でもさらに希少な存在です¹²。

NF1患者集団における発生率:
一方で、NF1患者さんが生涯でMPNSTを発症するリスクは8～13%にまで跳ね上がります²。これは、一般人口のリスクと比較して数千倍以上高い確率であり、NF1という遺伝的背景がMPNST発症の最大の危険因子であることを明確に示しています。

原因による3つのタイプ

MPNSTは、その発生原因によって、主に3つのタイプに分けられます。それぞれ特徴が異なるため、どのタイプかを特定することが治療方針を決定する上で重要になります。

1. NF1関連MPNST (全体の約50%):
   最も多いタイプで、NF1患者さんに発生します。特徴は、比較的若い年齢（平均25～28歳）で発症し、多くは既存の良性腫瘍である叢状神経線維腫（PN）から悪性化して発生します²。
2. 散発性MPNST (全体の約40%):
   特別な原因なく、NF1ではない一般の方に発生するタイプです。NF1関連に比べて発症年齢が高く、平均39～60歳で発症します²。
3. 放射線誘発性MPNST (全体の約10%):
   過去にがん治療などで放射線治療を受けたことがある場合に、その照射範囲内に発生するタイプです。放射線治療を受けてから発症するまでには平均17年という長い時間がかかります²。

臨床症状と患者の所見

MPNSTの症状は、ゆっくり進行するため、最初は気づきにくいことがあります。しかし、良性の神経線維腫が悪性化する際には、注意すべきいくつかの「危険信号」が現れます。

悪性化を示唆する症状の三本柱

以下の3つの症状は、悪性転化を疑うべき重要なサインです。これらのうち一つでも当てはまる場合は、速やかに専門医の診察を受けることが推奨されます。

1. 急速に増大するしこり:
   最も一般的な初期症状は、触れることができるしこり（腫瘤）です。特に、数週間から数ヶ月という短い期間で目に見えて大きくなる場合は要注意です¹⁷。腫瘍はしばしば体の深い部分にでき、触ると硬い感触があることが多いです¹⁸。
2. 持続的な痛み:
   長年あった神経線維腫に、これまでなかった痛みが新たに出現した場合、または痛みがだんだん強くなる場合は、悪性化を強く疑うべき最も重要な兆候です。この痛みは、「中程度の痛みがずっと続く」と表現されることが多く、市販の鎮痛薬ではあまり改善しないことがあります¹。
3. 神経症状の出現:
   腫瘍が大きくなり、元の神経を圧迫したり、神経内部に食い込んでいく（浸潤する）と、様々な神経症状が現れます。具体的には、「触った感覚が鈍くなる」「ピリピリとしびれる」「手足に力が入らない」「腱反射が弱くなる」といった症状です¹。

患者さんの心理：「時限爆弾」を抱えるということ

特にNF1患者さんにとって、MPNSTになるかもしれないという恐怖は、計り知れない心理的負担となります。ある質的研究では、NF1患者さんが直面する深刻な不確かさが報告されています。それは、病気の症状が将来どうなるか予測がつかないこと、そして自分の子供に50%の確率で遺伝するという事実です²⁰。

体中に多数ある神経線維腫のどれが、いつ悪性化するかわからないという絶え間ない不安は、患者さんを常に緊張状態にさせます。一部の患者さんは、自らの体を「時限爆弾のようだ」と表現しています²⁰。この心理的背景を理解することは非常に重要です。なぜなら、彼らにとって痛みやしこりの増大は、単なる身体症状ではなく、命を脅かすかもしれないという緊急警報として認識されるからです。そのため、これらのサインを見逃さず、迅速な診断につなげることが一層重要になります。

診断プロセス：疑いから確定まで

MPNSTが疑われた場合、診断を確定するためには、画像検査と組織検査（生検）という二つの重要なステップがあります。これらの検査を組み合わせることで、腫瘍の性質を正確に評価します。

高度画像診断：腫瘍の正体を見抜く

現代の画像診断技術は、MPNSTの診断において中心的な役割を果たします。特にMRIとFDG-PET/CTは、良性の神経線維腫と悪性のMPNSTを見分ける上で非常に強力なツールです。

• MRI（磁気共鳴画像法）:
  腫瘍の大きさや、周囲の組織への広がり（浸潤）を詳細に評価するのに最も適した検査です¹⁸。複数の研究を統合したメタアナリシスによると、いくつかの典型的なMRI所見（境界が不明瞭、周囲のむくみなど）を組み合わせることで、MPNSTを93%の特異度（悪性でないものを正しく良性と判断する確率）で検出できました⁶。さらに、「拡散強調画像（DWI）」という特殊な撮影法を加えると、診断精度は劇的に向上し、感度（悪性であるものを正しく悪性と判断する確率）は88%、特異度は94%に達することが示されています⁶。これは、悪性腫瘍では細胞が密集しているため、水分（プロトン）の動きが制限される（拡散能が低下する）という原理を利用したものです。
• FDG-PET/CT:
  がん細胞が正常細胞よりも多くのブドウ糖を取り込む性質を利用した検査です。ブドウ糖に似た薬剤（FDG）を注射し、その集まり具合を画像化します。悪性度の高い腫瘍ほど強く光って見えるため、悪性転化の評価に非常に有用です¹³。メタアナリシスによると、FDGの集積度を示す「SUVmax」という指標を用いると、感度94%、特異度81%という高い精度でMPNSTを検出できると報告されています¹³。一般的に、SUVmaxが3～4以上の場合に悪性が強く疑われます¹³。

確定診断のための生検とその課題

画像診断は非常に有力な情報を提供しますが、最終的に「MPNSTである」と100%確定するためには、腫瘍の一部を針やメスで採取し、顕微鏡で調べる「生検」が原則として必要です²。

しかし、生検には「サンプリングエラー」という大きな課題があります。MPNSTは、一つの腫瘍の中に悪性度の高い部分と低い部分（良性の部分）が混在していることが珍しくありません。例えるなら、一箱のリンゴの中に数個だけ腐ったリンゴが混ざっているような状態です。生検で採取した組織が、偶然きれいなリンゴ（良性の部分）だった場合、腐ったリンゴ（悪性の部分）の存在を見逃してしまう可能性があります¹³。

この「生検のジレンマ」を克服するため、現代の診断では、単一の検査結果に頼るのではなく、複数の情報をインテリジェントに統合するアプローチが取られます。例えば、NF1患者さんで、しこりが急速に大きくなり、強い痛みを伴い、かつPET/CTで非常に高いSUVmax値を示している場合は、悪性の可能性が極めて高いと判断し、生検を省略して手術計画に進むこともあります。一方で、所見がはっきりしない場合には、サンプリングエラーのリスクを考慮しながら、慎重に計画された生検が行われます。

治療戦略とマネジメント

MPNSTの治療は、腫瘍を完全に取り除くことを目指す外科手術が中心となります。それに加えて、再発を防ぐために放射線療法や化学療法（抗がん剤治療）が組み合わせて行われることがあります。

治療の根幹：広範な外科的切除

MPNSTを根治（完全に治すこと）できる可能性がある唯一の治療法は、手術によって腫瘍を完全に取り除くことです。これは全ての専門家の意見が一致する、治療の絶対的な基本です³。

手術では、腫瘍本体だけでなく、腫瘍の周囲にある正常な組織も一緒に、ある程度の厚み（マージン）をつけて切除します。これは、目に見えないがん細胞が周囲に染み出している可能性があり、それらを残さず取り除くためです。一般的には、腫瘍から2cm程度のマージンを確保することが推奨されています¹⁸。腫瘍が腕や足の太い神経から発生している場合、その神経ごと切除せざるを得ないことが多く、その結果、術後に手足の麻痺などの後遺症が残る可能性があります。これは、根治を目指すために避けられない厳しい選択となる場合があります。

補助療法の役割と限界

• 放射線療法: 手術後に、手術した場所に放射線を照射することで、残っている可能性のある微小ながん細胞を叩き、局所的な再発のリスクを減らす効果が期待できます³。ただし、患者さん全体の生存期間を延ばす効果があるかについては、まだ結論が出ていません。
• 化学療法（抗がん剤）: 残念ながら、MPNSTは多くの標準的な抗がん剤が効きにくい、いわゆる「化学療法抵抗性」のがんであると考えられています³。進行・転移してしまったMPNSTに対する抗がん剤治療の効果は限定的で、奏効率（がんが小さくなる確率）は低いと報告されています⁸。しかし、ドキソルビシンとイホスファミドという2種類の薬を組み合わせる治療法が、他の軟部組織肉腫と同等の効果を示したという大規模な報告もあり、標準治療の一つとして検討されます²⁴。

治療の新たな希望：分子標的薬と免疫療法

従来の治療法が限界に直面する中で、がん細胞の特定の分子だけを狙い撃ちする新しいタイプの薬が希望となっています。

• MEK阻害薬（セルメチニブ）: これは、特にNF1関連腫瘍の治療において、革命的な進歩と言えます。2024年に発行された日本の最新の診療ガイドラインでも、その重要性が強調されています¹⁰。ここで極めて重要な点は、この薬が承認されている対象はMPNSTそのものではなく、その「前がん病変」である「手術不能な叢状神経線維腫（PN）」であるという事実です¹⁰。つまり、がんになってから治療するのではなく、がんになる前の段階で介入し、悪性化を防ぐという、治療の考え方を大きく転換させるものです。
• 免疫療法: 自分の免疫細胞の力を利用してがんを攻撃する免疫チェックポイント阻害薬は、一部のMPNST患者さんで劇的な効果を示したケースが報告されており、今後の研究が期待されています⁹。

予後、生存率、および再発

MPNSTは悪性度が高いため、残念ながら全体的な予後（病気の見通し）は厳しいとされています。しかし、いくつかの重要な要因によって、予後は大きく異なります。

生存率の統計データ

複数の大規模な研究結果を統合したメタアナリシスにより、MPNSTの生存率に関する信頼性の高いデータが示されています。

• 全生存率 (Overall Survival, OS): 診断からの生存率を見ると、1年後は86%と比較的高く維持されますが、3年後には60%、5年後には47%まで低下します³⁵。これは、診断から数年以内に再発や転移を起こすケースが多いことを示しています。
• 無増悪生存率 (Progression-Free Survival, PFS): 治療後に病気が悪化（再発や増大）せずに安定している期間の割合は、1年後で61%です³⁵。

予後を左右する重要な因子

全ての患者さんの予後が同じわけではありません。以下の因子は、その後の経過を予測する上で特に重要であることが分かっています。

• NF1の有無: これは最も強力な予後不良因子です。大規模なメタアナリシスにより、NF1患者さんはそうでない患者さんと比較して、死亡リスクが1.63倍（63%増）も高いことが証明されています⁴。これは、NF1に関連するMPNSTが生物学的により悪性であることを示唆しています。
• 腫瘍の大きさと場所: 腫瘍の直径が5cmを超える大きなものである場合や、お腹の奥深く（後腹膜）など手術が難しい場所にできた場合は、予後が悪い傾向があります^37,38。
• 手術の完全性: 手術で腫瘍を完全に取り切れたかどうか（マージン陰性）は、予後を決定づける最も重要な要素の一つです。目に見える腫瘍が残ってしまった場合（マージン陽性）、予後は著しく悪くなります³⁸。

再発と転移のパターン

MPNSTは再発率が非常に高いがんです。ある研究の統合解析によると、患者さんの半数以上（56%）が再発を経験します³⁵。再発の形式で最も多いのは、最初に腫瘍ができた場所と同じ場所で再び発生する「局所再発」で、全再発の約7割を占めます³⁵。この事実は、最初の外科手術でいかに完全に取り除くかが重要であるかを物語っています。また、肺への遠隔転移も起こしやすいため、診断時および治療後の定期的な胸部CT検査が不可欠です。

将来の展望と結論

MPNSTは依然として治療が難しい病気ですが、その生物学的な特性の解明が進むにつれて、新たな治療法の開発に向けた研究が世界中で精力的に行われています。

研究の最前線と日本の貢献

今後の治療成績を向上させる鍵は、より効果的な分子標的治療と免疫療法の開発にあります。

• 新たな治療標的の探索: MPNSTのがん細胞が増殖する原因となるシグナル伝達経路（RAS/MAPK経路など）を標的とした薬剤開発が活発です⁷。日本国内でも、岡山大学の研究グループが、腫瘍の悪性化に関わるPRRX1とTOP2Aというタンパク質の重要な相互作用を発見するなど、世界的に注目される基礎研究が進んでいます³⁹。これらの発見が、将来の新しい薬の開発につながることが期待されます。
• 免疫療法の最適化: どのような患者さんで免疫療法が効きやすいのかを見極めるための目印（バイオマーカー）を探す研究が重要です。PD-L1の発現量や、がん細胞が持つ遺伝子変異の総量（TMB）などが候補として研究されています⁹。
• 先進的な臨床試験: 日本国内でも、MPNST患者さんが参加できる可能性のある臨床試験が行われています。例えば、がん細胞に選択的に集まるホウ素化合物を利用するホウ素中性子捕捉療法（BNCT）などの先進的な治療法の開発が進められています⁴⁰。

結論と提言

悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）は、診断から治療まで多くの困難を伴う複雑な希少がんであり、その管理には骨軟部腫瘍を専門とする施設での集学的アプローチが不可欠です。

本レビューを通して明らかになった最も重要な点は、特にNF1患者さんにおいて、既存の神経線維腫の変化に対して常に注意を払い、「痛み」「増大」「神経症状」といった悪性化を疑うサインが見られた場合には、決して様子を見ることなく、速やかに専門医による評価を受けることです。

MPNSTの分子レベルでの理解が深まるにつれ、治療のパラダイムは、発生してしまったがんへの対処から、悪性化する前の段階での予防的介入へとシフトしつつあります。このアプローチこそが、将来的にはこの難治性腫瘍の予後を改善する最大の希望となるでしょう。